Кристина Апългейт направи може би последната си публична изява на Наградите на Гилдията на актьорите на 26 февруари. Актрисата, която беше диагностицирана с множествена склероза (МС) през август 2021 г. се появи на церемонията подкрепяна от своя бастун, както и от 12-годишната си дъщеря Сейди. Кристина, която беше сред номинираните на церемонията, мина по червения килим, облечена в кадифена рокля и черно палто с дълъг шлейф.
През 2022 г. Апългейт участва в третия и последен сезон на сериала на Netflix Dead To Me. Нейната номинация на наградите беше за изключителното ѝ представяне в комедийното шоу. Кристина е номинирана още два пъти за ролята си на Джен Хардинг в тази категория, но така и нито един път не успя да спечели наградата. Тази година тя се изправя в конкуренция с Рейчъл Броснахан (The Marvelous Mrs. Maisel), Куинта Брънсън (Abbott Elementary), Джена Ортега („Сряда“) и Джийн Смарт (Hacks).
Кристина обяви, че се е разболяла от множествена склероза преди да започнат снимките на третия сезон на Dead To Me, заради което те бяха отложени. Тя все пак успя да заснеме целия трети сезон, но призна, че ѝ е било невероятно трудно. Преди наградите на Гилдията на актьорите (SAG) тя разкри, че това вероятно ще е последната ѝ актьорска роля, поради тежестта, която болестта е нанесла на тялото ѝ.
Тя каза пред Los Angeles Times: „Трудно ми е. Вече не мога да си представя да ставам в 5 часа сутринта и да прекарвам по 12 до 14 часа на снимачната площадка. Нямам тази възможност в този момент.“ Въпреки това Кристина загатна, че не се отказва от кариерата си в Холивуд. Тя има планове да продължи да работи въпреки здравословните си проблеми, но най-вече ще озвучава филми, „за да се уверя, че дъщеря ми ще има храна на масата си“, разкри тя.
Въпреки че Кристина завърши успешно снимките на последния сезон на Dead To Me тя разкри, че ѝ е трудно да гледа сериала. „Не обичам да гледам колко ми е трудно, а освен това качих и много килограми покрай това, че не спортувам и че пия много лекарства. Вече не приличам на себе си и не се чувствам като себе си. В един момент обаче успях да се дистанцирам от собственото си его и да осъзная, че сериалът е наистина хубав.“
Актрисата от „Женени с деца“ беше почетена и със звезда на Алеята на славата в Холивуд през ноември. Въпреки че не можеше да стои права дълго време, Апългейт се пошегува с диагнозата си. „О, да ви кажа, имам заболяване. Забелязахте ли? Не нося обувки! Така де, трябва да се смеете на това“, каза тя от сцената.